隨後，朝廷規定中統交鈔（舊幣）對正通寶錢（新幣）為一比二，等於是硬生生地把老百姓手中的票子貶值了一半，與打劫無異。而且鑄造銅錢顯然比印刷鈔票來得麻煩，所以元王朝趨簡避繁，偷工減料，銅錢沒鑄多少，鈔票倒印了一堆。由於交鈔印刷毫無節製，很快造成通貨膨脹，“行之未久，物價騰貴，價逾十倍”，在京城五百貫交鈔，還買不到一鬥小米。
因此，“開河”和“變鈔”促使元末社會矛盾進一步激化。
劉福通起義於穎州
元朝末年時，逐漸形成了南北兩大係統的秘密宗教組織，北方為白蓮教，南方為彌勒教。白蓮教來源於佛教的淨土宗，供養的是阿彌陀佛，他代表光明，就是“明王”。佛教淨土宗的另一派叫彌勒教。彌勒教信奉彌勒佛。他們的領導人分別是韓山童和彭瑩玉。
當元末社會矛盾激化時，韓山童和彭瑩玉的辛勤活動，大江南北已經布下了起義的種子，為日後南方紅巾軍起義的爆發作好了準備。
元順帝調發15萬民工開河後，韓山童等看到時機已經成熟，決定抓住這個機會發動起義。韓山童等派人到處散布童謠說：“石人一隻眼，挑動黃河天下反！”又派幾百個教徒去做挑河夫，在民工中宣傳“明王出世、彌勒下生”，發展教徒。並暗暗地鑿了一個獨眼石人，背上刻了“莫道石人一隻眼，此物一出天下反”幾個字，埋在即將挖掘的黃陵岡附近的河道上。經過這番大造輿論的活動後，黃河兩岸的人心浮動，大家以為元朝滅亡已是指日可待了。不久，民工們果然在河道裏挖出了獨眼石人，於是個個驚詫不已，一傳十，十傳百，中原地區沸騰起來了。
這時，聚集在穎州穎上縣（今屬安微）一帶的韓山童、劉福通等人決定立即發動起義。1351年（至正十一年）五月，韓山童等召集3000教徒，人人頭裹紅巾，在白鹿莊斬白馬烏牛，祭告天地，準備起義。他們發布文告，宣稱韓山童是宋微宗的第八代孫子，應當繼承皇位；劉福通是宋朝大將劉光世的後代，應該輔佐宋朝皇帝的子孫，恢複天下。
由此可見，韓山童在起義一開始目標就很明確以“複宋”作為口號，推翻元朝的黑暗統治。
但是很不幸，正當起義開始發動的時候，韓山童被捕犧牲，他的妻子楊氏帶著兒子韓林兒逃到武安（今江蘇徐州）避難，劉福通等人經過苦戰才逃出重圍。他們出敵人不意，轉而一舉攻下了穎州城（今安徽阜陽）。
因為劉福通的起義軍都頭裹紅巾，所以稱紅巾軍。紅巾軍是元末農民起義軍的主力軍，他們人數多，組織得好，鬥爭目標明確，貢獻最大，所以元末農民起義又叫紅巾軍起義。
紅巾軍占領穎州後，很快占領了毫州（今安徽毫縣）、項城（今河南沈丘）等地。到這年秋天時，紅巾軍又占領了汝寧（今河南汝南）、息州（今河南息縣）、光州（今河南潢州）等地，起義人數達到10萬人。
劉福通在穎州發動起義取得了勝利後，對其他地方的人民群眾的鼓舞很大，各地紛紛起兵響應。在北方地區的主要有芝麻李等起義於徐州，布王三、盂海馬等起義於湘漢流域。
1352年二月，郭子興在濠州起兵。郭子興是定遠（今屬安徽）的富豪，但出身低微，沒有靠山，常受地方官府的氣，所以也參加了白蓮教，平時結交江湖好漢，很有點名氣。劉福通起義爆發後，當地農民也在鬧造反。郭子興帶了幾千人，趁黑夜，偷入濠州城，半夜裏衝進州官衙門，殺了州官，宣布起義。當地民眾紛紛參加起義軍。貧農出身的朱元璋就是在這之後不久投奔郭子興的。
朱元璋崛起
朱元璋加入紅巾軍後，作戰勇敢，且才能出眾。從軍不久，即脫穎而出，被郭子興收為宗人，待同子弟。其後，郭子興又將其義女馬氏嫁給了朱元璋。從此，朱元璋便被人們稱為“朱公子”，在紅巾軍中如魚得水。
1353年六月，朱元璋奉命回家鄉鍾離召兵，擴大隊伍。他以舊時夥伴和同鄉徐達等二十餘人為骨幹，招集了七百餘人入伍，朱元璋因而被任命為鎮撫。後來，朱元璋決心發展自己的隊伍。1354年六月，朱元璋將其率領的兵士交與郭子興，僅帶領徐達、湯和、吳良、吳禎、花雲等二十餘名心腹至定遠。不久，即招編了張家堡驢牌寨民兵三千人，收編了橫澗山繆大亨義兵二萬餘人，並用了近十天的時間加以整頓和訓練，形成了一支基本隊伍。
朱元璋組建隊伍後，即率軍南下，攻占滁陽。經過妙山時，結寨自保的馮國用、馮國勝兄弟率眾來投。馮氏兄弟有政治、軍事眼光。
朱元璋同他們討論天下大勢，馮勝提出先占領金陵（今南京），建立穩固根據地，然後征戰四方，奪取天下的方針，投合了朱元璋的心意，因此被任命為幕府參議，計議征伐大事。
不久，定遠人李善長也來到軍營求見。李善長也是一位難得的人才，朱元璋委任他為幕府掌書記。朱元璋對李善長很信任，不僅讓他參與機密，而且讓他協調文臣武將之間的矛盾，協助考察各種人才，量才委用。
七月，朱元璋攻克了滁州。八月，郭子興率萬餘人來到滁州。他看到朱元璋已擁有三萬人的武裝，且號令嚴明，軍容整肅，十分高興，升朱元璋為總管。