自烏魯木齊亂起，北疆各地紛紛獨立。徐學功起於迪化；趙興體起於綏來；劉鄉約起於河西；馬進福起於古城；鄧生玉起於奇台。此外還有張和、張興率團民數千，與回眾爭戰，先後歿於戰陣。其中以徐學功最善戰。
當北疆妥明反清與各地獨立之時，新疆南諸城，亦相繼獨立，勢力最大者有四：（1）黃和卓據阿克蘇，自稱土耳其斯坦王；（2）馬福迪等據於闐。（3）阿布都拉，據葉爾羌。（4）布魯特酋思的克據喀什。另有土回金相印，亦乘機起事。但諸回多烏合之眾，清軍守城，諸回亦攻之不下。金相印即乞師中亞浩罕國王阿來姆苦爾汗，又請浩罕國張格之子帕夏入新疆。浩罕此時，正與俄國作戰，無力派兵相助，隻派阿古柏，募兵六十六人，隨帕夏入新疆南路。阿古柏原為浩罕國舞童，豐資秀美，多有謀略，入南疆後擁帕夏為汗，但帕夏耽於聲色，不問軍政之事，一切由阿古柏主持。金相印原為借外力以自重，見此，遂與帕夏衝突，而金失敗。繼之阿古柏攻陷喀什噶爾城，並擊敗黃和卓、阿布都拉，陷阿克蘇、葉爾羌。帕夏因阿古柏專橫，下令逮捕阿古柏。阿古柏攻陷葉爾羌後，即回軍喀什，廢掉帕夏，將其放逐於西藏，自立為畢條勒特汗。阿古柏稱汗後，於南疆訓練軍隊，禁止劫殺百姓，迅速強大。自同治六年（1867年）先後消滅南疆各部獨立勢力，占有南疆八城。於是北結徐學功，進擊妥明。1870年妥明敗亡，北疆烏魯木齊亦為阿古柏所有。阿令回、漢民眾改裝易俗，效法浩罕國俗。繼之因徐學功欲投效清廷，統治新疆，遂與衝突，雙方戰數月，徐敗走南山。阿又欲據伊犁。俄國乘機出兵。於同年（同治六年）侵占伊犁。同治十二年（1873年）春，陝回因左宗棠之圍攻敗走新疆，歸服阿古柏。秋，悍回白彥虎，為徐學功所敗，亦投效阿古柏。自此之後，新疆回眾全歸服於阿古柏。此前，同治十一年（1872年）俄國為排斥英國伸手新疆，獨占對新疆之商務，承認阿古柏政權。阿古柏則陽與俄國訂立通商條約，陰與英國達成諒解。次年（1873年），英人與阿古柏訂立商約十二條，優待英國，排擠俄國，使俄國商務難以自存。因此，俄國轉而支持左宗棠收複新疆之役。
同治十二年（1873年），左宗棠平定陝、甘“回亂”，清廷命左宗棠於甘肅接濟糧餉，命金順迅赴古城，會合已在古城之景廉，規複烏魯木齊；命張曜、宋慶馳赴哈密，會合哈密大臣文麟，剿辦圍城之回。因兵多糧米難繼，左宗棠奏請裁弱留強，精簡軍隊，左軍裁去四十餘營，隻留湘軍一百四十一營，約七萬人；金順於古城裁軍三十餘營，留四十餘營，總計二萬人。以此兩部為收複新疆之兵。光緒元年三月（1875年四月），詔令左宗棠以欽差大臣督辦新疆軍務；以劉錦棠幫辦軍務；以金順為烏魯木齊副都統（都統景廉）；陝西巡撫譚鍾麟督辦西征軍餉；裕寬、沈應奎管理糧台。左宗棠為此奏準借得華、洋商款一千二百五十餘萬兩。光緒二年三月（1876年4月），劉錦棠率部西征，進行收複新疆之役。7月，攻克烏魯木齊、迪化州、偽王城（妥明居地），新疆北路略定。阿古柏即增厚天山防線，據守南疆。
至本年（1877年）5月，劉又攻克吐魯番與托克遜等三城。眾回見清軍不殺俘虜，並釋放之，皆轉相告語，延頸盼清軍至。5月25日，阿古柏於庫爾勒服毒自殺。其次子海古拉扶靈西行，將抵庫車，為胞兄所殺（阿古柏長子）。同年11至12月，劉錦棠完全收複南疆各城，全疆基本收複；但伊犁尚在俄人手中。