1604年，徐光啟走完了他科舉旅程中的最後一站，中了進士，進翰林院為庶吉士。從此，他把平生痛恨的八股文一概扔到一邊，而專門致力於有益致用的實學。徐光啟是個學者型的官員，他以自己平日所學去救正時弊。針對明王朝政治、軍事、經濟的腐朽現狀，他提出一係列改革方案。
這時候，利瑪竇也從南京來到北京，從此徐光啟和利瑪竇可以更方便地交流和探討。在政治上失意的徐光啟將滿腔報國之情寄托於科學技術的鑽研。他向利瑪竇學習天文、算學、曆法、水利、地理等學科，無一不與國計民生關係密切。不僅要自己學習，徐光啟還希望把西洋科學介紹到中國，讓科技之花開遍神州。為了實現這一美好心願，他向利瑪竇提出翻譯西洋書籍的要求。
他決定先從基礎學科入手，首先翻譯歐幾裏德的《幾何原本》。《幾何原本》是一本專門研究空間圖形的形狀、大小和位置及相互關係的書，在當時的歐洲一直受到科學家的讚譽，並被作為教科書使用。徐光啟選譯這本科學名著，顯示了他學者的眼光。翻譯由利瑪竇口授，徐光啟筆譯。這項工作對徐光啟來說，並不是一件簡單的事。幾何學對徐光啟來說，是一門全新的學科，尤其是，一些學術名詞的翻譯，更增加了工作的難度。但徐光啟對翻譯工作充滿澎湃的激情，他僅用了約一年多工夫，就以頑強的意誌力譯完了《幾何原本》的前六卷。
——傳世佳言——
文宜得氣之先，造理之極，方足炳輝千古。
國無武備，為日久矣，一朝釁起，遂不可文。啟才職事皆不宜兵戎之役，而義無坐視，以負國恩與師門之教。
繼《幾何原本》之後，徐光啟翻譯了《測量法義》，又與李之藻、熊元拔等人合譯了《泰西水法》、《同文算指》。在他所編譯的《大測》二卷中，首次向中國人介紹了平麵三角、球麵三角等概念。然而徐光啟譯介西洋科技的工作並非一帆風順。阻力首先來自耶穌會傳教士。耶穌會傳教士來華的真正目的是傳播天主教，介紹西洋學術隻是傳教的一種手段和誘餌，是用以打開中國大門的敲門磚。正因如此，他們向中國人傳授科學知識決不是毫無保留地傾其所有。利瑪竇了解到中國帝王看重曆法，想通過天文曆法書籍打通中國政府上層，而徐光啟認為數學是其他自然科學的基礎。在徐光啟的一再堅持和敦促下，利瑪竇才勉強答應先譯《幾何原本》一書。《幾何原本》一共15卷，利瑪竇與徐光啟合譯了6卷，徐光啟很想全部譯完，但利瑪竇卻借故一再推托，終於沒能完成全書。徐光啟無限感慨地說，這也是西洋人奇貨可居啊!
此外，徐光啟還認為，中國古代數學在解決實際問題的運算方法上並不比西方數學遜色，主張以西方數學的演繹推理補我國傳統數學的不足，取人之長，補己之短，會通中西，將中國的傳統文明與西方先進的文化融會貫通。不僅如此，徐光啟還雄心勃勃地提出。“欲求超勝，必先會通”，在徐光啟的宏圖規劃中，“會通”中西隻是第一步，超勝西學才是他的宗旨所在。為了實現這一抱負，徐光啟十分重視翻譯和會通工作，信心十足地為超勝西學做準備。
崇禎五年(1632年)五月，徐光啟以本官兼任東閣大學士，入閣參與機務，不久又加太子太保銜，進為文淵伺大學士。這時他已70多歲了，朝政為奸臣溫體仁、周延儒等人把持，他隻能辦些瑣雜的行政事務，自己雖有滿腹經濟之才，卻不能有什麼建樹。第二年十月，72歲的徐光啟因過度勞累而逝世。