陳霸先死後，反對陳霸先的骨幹王琳聞知陳霸先死訊，便在長沙起兵反叛，得到齊儀、劉伯球、慕容子會等人的支持。陳茜帶派病前往鎮壓，很快就將王琳等人的部隊殺得彧降彧逃，收複長沙等地，至此，江南之地皆為陳所有。
半年後，北周又引兵來犯，陳茜又派兵前往抵禦，將北周軍隊擊敗，把被北周控製數年的巴陵地區收歸南朝所有。此戰以後，北周不敢南向，並於公元561年遣使與陳議和，答應歸還陳頊，陳則將黔中及魯山郡讓與周朝。與周言和同時，陳與齊的摩擦也逐漸緩和。
陳茜對待北方周、齊，采用了“以和為貴”的方針的，而對內部的地方，則采取“戰而勝之”的政策。從公元561早起，先後平定了留異、陳寶應等地方豪強，並將先幫助他即位，後來又為他南征北戰立下赫赫戰功的侯安都逼殺，終於穩定了南陳的政治局麵。至此，陳茜終於可望做個太平天子了。但好景不長，陳茜的老病突然惡化，醫治無效，於公元566年病逝。
廢帝陳伯宗
(公元554年～公元569年)
在位時間：公元566年～公元568年
曾用年號：光大、天康
諡號：無
廟號：無
安葬地：不詳
陳茜臨死前，擔心太子陳伯宗年幼，便令孔灸、陳頊、劉師知、到仲舉共同輔佐陳伯宗。但就是這幾個輔政大臣互相爭鬥，將陳伯宗的帝位斷送。
公元566年，陳茜病死，陳伯宗即位。陳伯宗即位不久，三個輔佐大臣之間的權力之爭迅速激化。而陳伯宗不過是個傀儡皇帝，成為他們擠壓對方的工具。
公元568年，輔政大臣之間的爭鬥終於以陳頊的勝利而告終，陳頊在誅殺劉師知等另外幾個輔政大臣後，以太皇太後名義，將陳伯宗廢為臨海王，搬出皇宮，陳頊稱帝即位。公元569年，陳伯宗不明不白地死去，年僅16歲。
宣帝陳頊
(公元530年～公元582年)
在位時間：公元568年～公元582年
曾用年號：太建
諡號：孝宣帝
廟號：高宗
安葬地：不詳
陳頊年少時就被作為人質送到江陵，被梁元帝軟禁，後來江陵被北周攻破，陳頊又被北周作為人質拘押。直到公元562年，陳茜以魯山郡作為交換，陳頊才回到陳茜身邊。陳茜對這個兒子很是愧疚，於是多次封官，逐漸讓他掌握了南陳的朝政大權。
陳伯宗即位後，陳頊在心腹毛喜等人的協助下，先殺掉劉師知等輔佐大臣，然後派兵平定了華皎叛亂，樹立威信，將大權攬於自己手中。隨後便於公元568年，廢黜陳伯宗，篡位自立。
之後，陳頊將盤踞廣州十幾年的歐陽紇逼反，隨後將其鎮壓，把歐陽紇生擒送往建康斬首示眾，鞏固了自己的統治地位。
在平息歐陽紇叛亂後，陳頊將精力集中到內政上來，鼓勵墾荒，減輕租賦，使南陳的生產稍有恢複。等南陳國力稍有起色，陳頊又想趁北齊國力日衰之際，起兵伐齊。經過與大臣們的一番爭論，陳頊終於決定，於公元573年發兵攻齊，接連攻克曆陽、合肥、仁州、峽石、壽陽等北齊城池，將淮、泗一帶盡納於南陳國土。
公元577年，北周滅掉北齊，陳頊企圖趁火打劫，奪取徐、兗等地，於是下令北伐，結果以失敗而告終。此次北伐，將南陳精銳部隊耗得一千二淨，南陳也從此衰落下去。
公元579年，北周伐陳。陳頊下令抵抗，但陳軍此時實力大不如前，不久豫州、霍州就被攻克。陳頊嚇得急令陳叔陵為大都督，總督水陸眾軍，但卻不能抵擋北周的進攻，使得南陳長江以北地區的國土全被北周占領。
此後，陳頊痛定思痛，又將精力用於整頓內政，以圖東山再起，但南陳元氣已傷，不能再與北周相抗衡。公元582年，陳頊突生重病，幾天後，這個一心想統一中國的皇帝便一命嗚呼了。
後主陳叔寶
(公元553年～公元604年)
在位時間：公元582年～公元589年
曾用年號：至德、禎明
諡號：煬(後主彧長城公)
廟號：無
安葬地：不詳
公元553年，陳叔寶出生於內亂中的江陵。
公元569年，其父親陳頊即位，封陳叔寶為太子。
公元583年，陳叔寶剿滅其弟陳叔陵和堂弟陳伯固的叛亂，隨後即位。