外事稍稍平定，朝中又開始爭論國本的問題。先是萬曆二十一年，王錫爵入朝，密請建立東宮。神宗答複他說：“朕雖然有今年春天冊立東宮的旨意，但昨天讀到祖訓，應該是立嫡不立庶。皇後的年齡還不算大，如果生了兒子，該如何處置？現準備將常洛與他的兩個弟弟並封為王，再等幾年，到那時皇後仍然沒有生育的話，再冊立也不遲。”當時王恭妃生子常洛，鄭貴妃生子常洵，周端妃生子常浩，於是有了三王並封的手諭。王錫爵想出一條權宜之計，他援引漢明帝馬後、唐玄宗王後、宋真宗劉後的典故，想讓皇後撫養常洛，作為立儲的預備。誰知神宗不肯答應，仍然堅持之前的決定。一下子，朝中大臣又開始議論紛紛。沒過多久，神宗在王錫爵的請求下，命皇長子出閣講學，輔臣輪流侍班，一切都仿照東宮的慣例。
一年後，王錫爵請求辭官，特意命禮部尚書陳於升、南京禮部尚書沈一貫入閣參政。陳於升入閣之後，與趙誌、張位等人非常默契。可惜神宗深居簡出，拒絕納諫，陳於升都沒有機會見皇帝一麵。當時京師發生地震，淮水決堤，湖廣、福建發生大饑荒，甚至乾清宮、坤寧宮相繼失火，仁聖皇太後陳氏也駕崩了。天災人患紛至遝來，神宗卻全然不知，隻是派中官四處開礦，卻都沒有結果，於是便勒索百姓以償費用。要是富家巨族，就誣陷他盜礦；若有良田美宅，就說下麵有礦脈；接著又增設各省的稅使，橫征暴斂。連民間的米、鹽、雞、豬都要征稅，全國的百姓痛苦不堪。陳於升早晚殫精竭慮，屢次請求覲見神宗都沒有得償所願，沒過多久便積憂成疾，鬱鬱而死。趙誌這時候也得病而終。朝廷於是另用前禮部尚書沈鯉、朱賡入閣辦事，以沈一貫為首輔。立儲大事，卻始終沒有定下來。
鄭貴妃依舊專寵，王皇後仍然體弱多病。宮中的太監都覺得皇後如有不測，貴妃一定會正位中宮，她的兒子常洵當然會被立為太子。黃輝從內侍那裏得知情況後，就私下和給事中王德完說：“這是國家大政，恐怕早晚會發生變化，將來傳載史冊，必定說是朝中無人。您擔負著這個責任，怎麼能不說呢？”王德完點頭，接著和黃輝一起上奏。神宗讀完奏折後，怒火中燒，立即將王德完逮捕下獄，嚴刑拷打。尚書李戴、禦史周盤等人上疏相救，均遭到指責。
到了萬曆二十八年，皇長子常洛已年近二十。大臣們請求先冊立儲君，再行婚嫁之禮，神宗仍舊不理不睬。過了一年，閣臣沈一貫一再堅持冊立儲君，勢在必行。就在神宗還遲疑的時候，鄭貴妃又拿出當年的玉盒為證，請神宗守約。神宗取過玉盒，在手裏撫摸了一陣，然後揭去封印，打開盒子察看。誰知之前的誓書，竟被蛀蟲咬得全是破洞，最奇怪的是偏偏把常洵兩個字，咬得一筆不留。神宗不禁悚然說道：“天命有歸，朕也不能違背天意。”此話一出，鄭貴妃料到事情有變，竟然在地上打起滾來，像潑婦一樣破口大罵。神宗忍耐不住，大踏步走出西宮，召來沈一貫，立常洛為皇太子。沈一貫立刻草寫，頒發給禮部，當天施行。過了一晚，神宗準備更改冊立日期。沈一貫封還諭旨，一再申明不可，這才在萬曆二十九年十月十五，舉行了立儲典禮。