沒過多久，朱元璋的軍隊攻克了鎮江、金壇、丹陽和廣德路。朱元璋將廣德路改名為廣興府，讓鄧愈駐守。朱元璋威名遠揚，諸將都勸他晉爵為王，朱元璋不答應，隻是自稱吳國公。他設置江南等處行中書省，任李善長、宋思賢為參議，陶安、李夢庚等為左右司郎、中員外郎都事等官；設置江南行樞密院，讓徐達、湯和同任樞密院事；設置帳前親軍，任馮國用為總製都指揮使；設置前、後、左、右、中五翼元帥府，以及五部都先鋒。一切設官分職，井井有條。接著派人到和州迎接家眷，將其護送到元朝的禦史台居住。一時間骨肉歡聚，喜氣洋洋。大明兩百多年的基業，就從這裏開始了。
徐達、湯和等人南下鎮江的時候，收降了盜匪頭目陳保二。後來，陳保二竟然背叛朱元璋，誘捕了兩名守將，前去投奔張士誠。張士誠此時一連攻陷了平江、鬆江、湖州、常州，又收降了蠻子海牙的遺兵，聲勢不小。陳保二前來歸降，張士誠自然一並收留，並將兩名守將扣住。警報傳到應天府，朱元璋擔心兩名守將會遭毒手，隻得先與他們通好，以便索回二將，於是寫了一封信命楊憲給張士誠送過去。沒想到張士誠看完信，竟然大怒，喝令左右將楊憲扣住，然後發兵攻打鎮江。朱元璋派徐達防禦，在龍潭將張士誠的兵馬一鼓擊退。張士誠得不到鎮江，就移兵偷襲宜興，守將耿君用來不及防備，城陷身亡。朱元璋急忙派人給徐達帶話：“張士誠詭計多端，已經公然與我為敵，還偷襲宜興，可見誌向不小。將軍應該速速出兵常州，以進為守。”徐達得令後，立即進發常州。
徐達到達常州後，築壘圍攻。張士誠派張、湯兩位將領前來支援，徐達立即退軍十八裏，設下埋伏，自己則帶著老弱殘兵前去誘敵。張、湯兩位將軍出營交戰，望見徐達部下的兵械亂七八糟、七長八短，不禁大笑，互相說：“人說朱元璋用兵如神，我看是烏合之眾、不值一掃啊！”當下麾兵出戰。徐達邊戰邊退，轉眼間就退了十幾裏。忽然兩旁閃出幾千鐵騎，橫衝而來。二將慌忙掉轉馬頭往回逃，徐達部下的趙均用一路追殺，將二人擒獲。
張士誠誠惶誠恐，隻好奉書求和，表示願意每年獻納軍糧二十萬石、黃金五百兩、白銀三百斤。朱元璋回信指責他輕易挑釁，並表示如果想議和，就放掉俘虜，每年獻納五十萬石軍糧。十幾天過去了，張士誠沒一點消息。又過了幾天，徐達報稱：“鎮江的新附軍被張士誠誘降，在牛塘叛變，我差點被他們困住。幸好常遇春、廖永安、胡大海等人前來支援，才僥幸脫險，並擒住張士誠的部將張德。”朱元璋勃然大怒，立即命耿炳文率一萬兵馬，進攻長興；俞通海、張德勝等人率水兵攻打太湖；張鑒、何文正帶兵攻打泰興；趙繼祖、郭天祿、吳良等人會師攻打江陰，接著催促徐達速速攻下常州，不得有誤。
張士誠聽說常州危急，急忙派呂珍支援，另外命趙打虎援救長興。耿炳文馳至長興城下，正碰上趙打虎到來。趙打虎喘息未定，被耿炳文迎頭痛擊，隻好退走，守將李福安等人隨即出城投降。
耿炳文收降了幾個人，又獲得戰船三百餘艘，立即上疏報捷。朱元璋下令設置永興翼元帥府，任耿炳文為元帥，統兵把守。張士誠派左丞相潘原明、元帥嚴再興前來攻打長興。還沒到城下，就被耿炳文的伏兵襲擊，四散而逃。這時，隻有常州相持不下，常遇春分兵四路，截斷他們的糧道，城裏沒有吃的，呂珍免不得惶恐起來。他屢屢出城突圍，都被徐達擊退。後來，城裏的糧食全部吃完，幾千士兵餓死，呂珍顧不上守城，趁著夜黑，打開城門溜走了。常州隨即失陷，徐達引兵入城。