中國是最早觀察和研究天花疫苗的國家。
晉代科學家葛洪（公元281～342年）所著的醫學書籍《肘後備急方》中，第一次描寫了天花的症狀及其流行情況。書中這樣寫道：“比歲有病時行，乃發瘡頭麵及身，須臾周匝，狀如火瘡，皆載白漿，隨決隨生，不即治，劇者多死。治得差者，瘡癜紫黑，彌歲方滅，此惡毒之氣。”後人根據葛洪《肘後備急方》中的記載，“以建武中於南陽擊虜所得，乃呼為虜瘡”，推斷此病大約是在公元1世紀左右傳入我國的，因戰爭中由俘虜帶來，故名“虜瘡”。
由於天花嚴重威脅大眾的健康。因此，古人很早就開始摸索防治天花的方法。
古人發現，一個人如果得了某種傳染病，可以長期或終身不再得這種病，有的即使再得病，也是比較輕微而不至於死亡。人們從中得到啟發，懂得“以毒攻毒”的道理，即在未病之前，先服用或接種這種有毒的致病物質，使人體對這些疾病產生特殊的抵抗力。這種思想已經包含有近代醫學的“免疫”萌芽了。
在“以毒攻毒”思想的指導下，我國古人也在尋找預防天花的辦法。明代郭子章的《博集稀痘方》和李時珍的《本草綱目》中，都記載了用（白）水牛虱和粉作餅或燒灰存性和粥飯服下，以預防天花的方法。雖然這種方法尚未得到實際效果，但是它表明古人在“以毒攻毒”這種思想的影響下，正在尋找防治天花的方法。經過長期的摸索與多方麵的臨床實驗，終於找到了行之有效的人痘接種法。
1713年（清代康熙五十二年），朱純嘏的《痘疹定論》一書中記載有這樣一則故事：說宋真宗時的宰相王旦，一連生了幾個子女，但都死於天花。待到老年又生了一個兒子，取名王素。王旦擔心兒子重遭病害，於是招集了許多醫師來商議，請他們提供防治痘瘡的方法。當時有人說四川峨眉山有一個“神醫”，能種痘，百不失一。丞相王旦立即派人去請。一個月後，那位醫師趕到了汴京。醫師對王素作了一番檢查後，摸著他的頭頂說，這個孩子可以種痘，次日即為他種了，第七天孩子身上發熱，12天後種的痘已經結痂。據載，這次種痘效果很好，後來王素活了67歲。這是我國典籍上有關種痘的最早記載。由於此說缺乏旁證，尚不足以確證我國11世紀時已經發明種痘術了。
清代俞茂鯤的《科金鏡賦集解》（1727年）一書中，對我國種痘術的起源年代作了明確的闡述：“種痘起於明朝隆慶年（1567～1572年），寧國府太平縣，姓氏失考，得之異人丹傳之家，由此蔓延天下。至今種花者，寧國人居多。”此後，我國典籍屢見有種痘的記載。董含的《三岡識略》中，又記載安慶的一位姓張的醫師，傳習種痘術已有三代，其法為：取患兒的稀痘漿貯於小瓷瓶內埋在土內待用，使用時將所貯漿染衣，使小孩穿著，三日萌芽，五日痘長，十日痘萎。這是清初有人記錄種痘的最早文獻。1681年，清政府曾專差迎請江西名醫張琰，為清朝王子和旗人（貴族）種痘。據張琰《種痘新書》（公元1741年）記載：“經餘種者不下七、八千人，屈指記之，所莫救者，不過二、三十耳。”可見，當時的種痘術已經有相當水準了。
1695年，張琰的《醫通》中記載有痘漿、旱苗、痘衣等法，並記述種痘法：“始自江右，達於燕齊，近則遍行南北。”由此可見，我國在16世紀下半葉發明種痘術，到了17世紀已推廣到全國，而且技術已相當完善了。
早期的種痘術，采用的是天花的痂，叫做“時苗”，實際上是以人工的方法使接種者感染1次天花，這種疫苗的危險性比較大。我國在種痘的過程中，逐步取得選擇苗種的經驗。
清代鄭望頤在《種痘法》中主張用“苗性和平”的痘痂作苗，叫做“熟苗”，這類疫苗的毒性已降低，接種後比較安全。同時代的俞茂鯤又指出，苗種遞傳愈久愈好。朱奕梁《種痘心法》進一步指出：“苗種愈久，則藥力之提拔愈清，人工之選練愈熟，火毒汰盡，精氣獨存，所以萬全而無患也。若時苗，能連種7次，精加選練，則為‘熟苗’。”這種通過連續接種和選練多次來減低痘苗毒性的方法，是合乎現代科學原理的。
我國發明的人痘接種法，有效地保障了兒童的健康，不久便流傳到了國外。清康熙二十七年（1688年），俄國首先派醫師來中國學習種痘及檢痘法。據史籍記載：“康熙時，俄羅斯遣人至中國學痘醫，由撒納特衙門移會理藩院衙門，在京城肄業。”這是文獻上記載的最先派醫師來我國學習種痘的國家。