淺談抗生素的生產工藝控製技術
醫苑縱橫
作者：黃中傑
【摘 要】抗生素是臨床上應用最多的抗感染藥物，它能在低微濃度下有選擇地抑製或影響他種生物功能的有機物質。本文闡述了抗生素藥物的生產類型及其生產中的工藝控製技術。
【關鍵詞】抗生素；青黴素；生產工藝；控製
中國最早的抗生素是英國細菌學家弗萊明發現的青黴素，是由點青黴菌或產黃青黴菌產生。如今中國具有多家綜合性大型抗生素廠，醫用抗生素種類基本齊全，但半合成頭孢菌素的生產能力不足。1946～1956 年先後從土壤中尋找到由放線菌產生的氯黴素、金黴素、土黴素、製黴菌素、紅黴素及絲裂黴素 C 等。70 年代半合成抗生素迅速發展，獲得了新型抗生素如半合成青黴素和頭孢菌素類，具有耐青黴素酶、耐酸和抗菌譜廣等特點，為抗生素的臨床應用開辟了新的領域。青黴素是指某些微生物在代謝過程中所產生的，是製藥工業中一類重要原料藥。有些天然抗生素，經用化學方法可得到療效更高的半合成青黴素。青黴素是青黴菌在發酵代謝過程中的次級代謝產物，其發酵過程的控製要結合代謝調控的基礎理論進行，使產生菌的代謝變化以較低的能量為基礎，涉及到其分泌的各種酶所催化的生化反應，是一個極其複雜的生物化學過程。
1 抗生素的生產
（1）氨基酸。中國用微生物發酵法代替麵筋酸水解法工業化生產穀氨酸，氨基酸都可用發酵法生產；隻有少數幾種氨基酸實現光學拆分，最終獲得高得率的L—氨基酸。
（2）酶製劑。 中國的微生物酶製劑發酵工業於1965年在無錫首先投產。當時品種雖少，但相關工業行業受益頗豐。1990年美國食品和藥物管理局（FDA）批準以安全菌株構建的凝乳酶基因工程菌投人工業使用之後，國外大型酶製劑生產公司的基因工程菌酶製劑於90年代中期進入中國，並建立了控股公司或獨資公司，銷售3個等級10多個係列的產品。
（3）有機酸。發酵法生產有機酸以檸檬酸、L—乳酸、L—蘋果酸和衣康酸等為主。
2 抗生素的工藝控製要點
2.1 生產工藝的控製方法
（1）發酵法。生產抗生素的主要工藝步驟包括菌種的製備、種子擴大培養、發酵液的預處理、代謝產物的分離純化、幹燥，最後製得產品。
（2）菌種。青黴素生產菌株一般為產黃青黴，菌絲體的形態分為球狀菌和絲狀菌。在發酵過程中，產黃青黴的生長發育可分為分生孢子的Ⅰ期、菌絲繁殖、原生質嗜堿性仍很強，原生質嗜堿性很弱、脂肪粒消失，形成個別自溶細胞出現為Ⅵ期。 其中Ⅳ—Ⅴ期是青黴素的分泌期，此時大量產生青黴素。
（3）培養基. 青黴素可以利用多種碳源，常選用玉米漿、精製棉子餅粉或麩皮粉，並補加無機氮源。前體可采用苯乙酸以防止前體對青黴菌的毒害，需要嚴格控製鐵離子的濃度。