漢高祖六年（前201），劉邦以韓王信壯武，封國北近鞏、洛，南迫宛、葉，東有淮陽，皆天下勁兵處。於是，另以太原為韓國，徙信以王之，為防備匈奴的侵擾，原都晉陽，後徙治馬邑。這年秋天，匈奴冒頓單於率大軍包圍馬邑，韓王信多次派使者去匈奴求和。漢高祖懷疑韓王信有二心，賜書責備。韓王信心中恐慌，就索性投降匈奴，並與匈奴相約共同攻漢。次年，劉邦親自領兵征討，韓王信逃入匈奴，後來與匈奴聯兵侵擾邊郡，被漢軍殺死。
楚王韓信剛到封國時，巡行縣邑，經常陳兵出入，於是被告發謀反。漢高祖采用陳平的計策，借口巡遊雲夢，會諸侯於陳，乘機逮捕韓信，帶至洛陽，貶為淮陰侯。劉邦仍不時與他討論用兵之道。漢高祖十一年，陳豨謀反後，韓信與陳暗通聲氣，並於次年乘高祖率軍平叛之機，圖謀詐詔赦諸官徒奴，襲擊呂後和太子，結果為人告發。呂後在蕭何的策劃下，將韓信騙至長樂宮鍾室處死，夷三族。漢高祖聽說這消息，且喜且哀之。
陳豨謀反，漢高祖親自率兵平叛。他向梁王彭越征兵。彭稱病，不願前往，從而引起劉邦的不滿。後梁太仆告發彭與其將扈輒謀反，遂逮捕彭越，廢處蜀地。途中彭越遇見呂後，向呂後哭訴，自言無罪，請求改徙昌邑。呂後假意許諾，將彭越帶到洛陽，對漢高祖說：“彭越壯士也，今徙之蜀，此自遺患，不如遂誅之。”於是指使彭越的舍人出麵告發彭越謀反，由廷尉審理後夷越宗族。又命人將彭越屍體剁成肉醬（“肉醢”），遍賜諸侯，於是更引起了其他異姓王的恐慌。
淮南王英布本來是項羽的部下，與劉邦並無淵源。他見韓信被誅，心中本已不安，收到彭越的“肉醢”後，更是驚恐萬狀，立即私下集合部隊，加強警戒。結果被人告發謀反。漢高祖十一年七月，英布起兵謀反。劉邦發兵征討，並於次年十月平定淮南。
取代臧荼立為燕王的盧綰，與劉邦的關係最為親密。因為陳豨謀反的事受到懷疑，劉邦派使者召綰。盧綰稱病不行。他對幸臣說的一番話倒很能說明問題：“非劉氏而王者，獨我與長沙耳。往年漢滅淮陰，誅彭越，皆呂後計，今上病，屬任呂後。呂後婦人，專欲以事誅異姓王者及大功臣。”漢高祖得知報告，非常憤怒，認定盧綰謀反。高祖死後，盧綰遂率其眾亡入匈奴。其實，盧綰的話並不全麵，誅滅異姓王出自劉邦的本意，隻是呂後更心狠手辣而已。