第53章 研究生課程“新藥研究及藥理學進展”的,課程設計思考(1)(2 / 2)

總之,以上的內容,在21世紀之初乃至今日,仍然被認為是藥理學及藥物學發展的方向。但,可以肯定的是“夢已不再遙遠”。

另外,筆者在介紹諸如“藥物基因組學”這樣的新概念的同時,努力將分子生物學技術、基因工程這樣的熱點內容與傳統藥理學研究方法及新藥研究相結合。講授的同時也提高了自身專業認識、拓寬了眼界、樹立了專業信心。

(三)藥理學研究的新思維——反向藥理學

反向藥理學(Reverse pharmacology)是指藥物的發現先於對其作用模式和機製的了解。而傳統藥理學研究常常依賴於疾病的深入了解後,針對疾病的機理逐步深入到分子機製發現藥物。反向藥理學從確定生物大分子出發,鑒定內源性活性物質及其與疾病的關係,以此為基礎定性篩選藥物。故稱這種藥理學研究方式為“反向藥理學”。

對“孤兒受體”的研究不僅是反向藥理學研究的成功範例,而且是藥理學乃至找尋新藥的重大理論突破。隨著分子克隆的快速發展,根據同類同源性克隆出來的許多受體的亞型,對那些尚不清楚其功能(未找到天然配體)的受體,就稱為孤兒受體(Orphan receptor)。孤兒受體分子結構的闡明,即利用傳統的配體結合實驗得到相應的內源性外源性的配體。並進一步確定其信號轉導方式、體內分布、與疾病的關係等特點,就可以借助高通量篩選(High-throughput screening,HTS )等現代藥理學手段尋找相應的激動劑和拮抗劑。為新藥的開發提供了相對快的捷徑。

藥理學研究的“雙向性”特質理論的形成,是曆史時代的必然產物。隨著分子生物學技術的應用深入,隨著分子生物學家不斷深入到藥理學研究,特別是介入新藥的研製,極大地拓展了藥理學的理論和實踐的範圍。但是,應該看到,當藥理學研究的領域不斷開放、創新的同時,對“傳統藥理學研究者”的要求也在飛速的提高——“機遇與挑戰並存”。正如胡剛教授在“全國神經精神藥理學學術交流會”時指出的那樣,2008年國家重大科技項目的主持者首次出現沒有藥理學家主持的局麵。所以,如何在“方法不占有優勢的條件下”從事“高、精、尖”的學科前沿研究工作,是每一個“藥理人”都應該思考的重大問題!

二、借助新方法的介紹,著重介紹其在藥理學乃至新藥研究中的應用

新技術、新方法的應用,無疑可以加深、加快藥理學理論研究的發展和新藥研究的速度。大概是2010年的夏天,筆者的同事博士畢業後在科內介紹了自己的研究內容。其中在研究中使用的“二維聚丙烯酰胺凝膠電泳技術(2-DPAGE)”以及藥物蛋白質組學(Drug Proteomics)的概念,給筆者留下了極深刻的印象。所以,基於重大技術的發現、應用,及其在藥理學理論研究突破及新藥的找尋效率提高方麵,很自然的就被列為課程的核心內容。

(一)蛋白質組學技術在新藥研發中的應用

基因組學(Genomics )、組合化學(Combinatorial chemistry )、高通量篩選(HTS )的聯合應用使新藥的成本大幅度降低,加速了具有特定靶向的新化合物的出現,被譽為後基因時代新藥發現的“基本三件套”(Foundationtrinity )(李學軍)。蛋白質組(Proteome )這一概念是1995年由Wilkins率先提出的,其含義是指一個基因組、一個細胞或組織所表達的全部蛋白質。蛋白質組學(Proteomics )是一衍生概念,宗旨為通過對蛋白質豐度和性質變化的考察,應能夠揭示蛋白質的活動規律,解釋基因調節機製,從而可透視到生命現象的本質。經典的藥物蛋白質組學(Drug Proteomics)就是應用蛋白質組學的方法對基因表達水平上的疾病和藥物作用效果進行分析。蛋白質組學應用於新藥研究中,其實質是通過對疾病與正常細胞中蛋白質組進行比較,發現一些疾病相關蛋白質(Disease specific protein )。這些蛋白質可以成為藥物篩選的作用靶點或是相關疾病的分子標誌物(Molecular marker )。