2 常用固體分散技術
不同藥物采用何種分散技術,主要取決於藥物性質和載體材料的結構、性質、熔點及溶解性能等,常用下列5種方法製備固體分散體。
2.1 熔融法
將藥物與載體材料混勻,加熱至熔融,在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體,或將此熔融物傾倒在不鏽鋼板上成薄層,在板的另一麵吹冷空氣或用冰水,使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物,放置溫度及時間視不同的品種而定。本法的關鍵在於必須由高溫迅速冷卻,以達到高的過飽和狀態,使多個膠態晶核迅速形成而得高度分散的藥物。本法簡便、經濟,適用於對熱穩定的藥物,多用熔點低、不溶於有機溶劑的載體材料,如 PEG類、檸檬酸、酸類等。
2.2 溶劑法
溶劑法亦即共沉澱法。將藥物與載體材料共同溶於有機溶劑中,蒸去有機溶劑後使藥物與載體材料同時析出,即可得到藥物在載體材料中混合而成的共沉澱固體分散體,經幹燥即得。本法適用於對熱不穩定或易揮發的藥物。常用的有機溶劑有氯仿、無水乙醇、95%乙醇、丙酮等。可選用能溶於水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩定的載體材料,如 PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸類等。但本法有機溶劑的用量較大,成本高,且有時有機溶劑難以完全除盡。
2.3 溶劑一熔融法
將藥物先溶於適當溶劑中,將此溶液直接加入已熔融的載體中攪拌均勻,按熔融法固化即得。藥物溶液在固體分散體中所占的量一般不得超過10%(g/g),否則難以形成脆而易碎的固體。本法適用於液態藥物,且隻適用於劑量較小的藥物。凡適用於熔融法的載體材料均可采用本法。
2.4 溶劑一噴霧(冷凍)幹燥法
將藥物與載體材料共溶於溶劑中,再噴霧或冷凍幹燥,除盡溶劑即得。溶劑一噴霧幹燥法可連續生產,溶劑常用C1-C4的低級醇或其混合物。溶劑幹燥法適用於易分解或氧化、對熱不穩定的藥物。此法汙染少,產品含水量低0.5%以下)。常用的載體材料有PVP類、PEG類、β一環糊精、甘露醇、乳精、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類等。
2.5 研磨法
將藥物與較大比例的載體材料混合後,強力持久地研磨一定時間,不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度,或使藥物與載體材料以氫鍵相結合,形成固體分散體。研磨時間的長短因藥物而異。常用的固體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。
3 製備固體分散體應注意的問題
(l)固體分散技術宜應用於劑量小的藥物,即固體分散體中藥物的含量不應太高。一般載體材料的重量應大於藥物的5-20倍。液態藥物在固體分散中所占一般不宜超過10%,否則不易固化成堅脆物難以進一步粉碎。
(2)固體分散體在貯存過程中可能會逐漸老化。老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質有關,因此選擇合適的藥物濃度,應用混合載體材料以彌補單一載體材料的不足,選擇合適的貯存條件,以防止或延緩老化。
應用固分散技術製備固體分散體,其工藝簡單重視性好,但存在著很多亟待解決的問題。隨著新的固體分散載體的不斷出現及固體分散技術的不斷發展,這一新型製劑技術將會廣泛應用於獸藥製劑生產和新藥的開發中。今後速效、高效製劑將會有突破性的發展,其中應用固體分散技術來製備控釋、緩釋製劑是當前較為新穎的研究課題。