流行性出血熱
世界上人類病毒性出血熱共有13種，根據該病腎髒有無損害，分為有腎損及無腎損兩大類。在我國主要為腎綜合征出血熱(hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome,HFRS)。在病原體未解決前，在我國稱流行性出血熱(epidemichemorrhagicfiver,EHF)；在朝鮮稱朝鮮出血熱(Koreanhemorrhagicfever,KHF)；在蘇聯稱出血性腎病腎炎(hemorrhagicnephrosonephritis,HNN)；由於特異性血清學診斷的確立及病原學的解決，1982年世界衛生組織統一定名為腎綜合征出血熱。現我國仍沿用流行性出血熱的病名。
本病是由病毒引起以鼠類為主要傳染源的自然疫源性疾病。是以發熱、出血傾向及腎髒損害為主要臨床特征的急性病毒性傳染病。本病主要分布於歐亞大陸，但HFRS病毒的傳播幾乎遍及世界各大洲。在我國已有半個世紀的流行史，全國除青海、台灣省外均有疫情發生。八十年代中期以來，我國本病年發病數逾已10萬，已成為除病毒性肝炎外，危害最大的一種病毒性疾病。
[病原學]
本病的病原為病毒。1976年南朝鮮李鎬汪報告在黑線姬鼠趄鮮亞種的肺和腎組織中發現了朝鮮出血熱抗原的存在，並用免疫熒光抗體法檢查，證實其具有特異性。1978年用非疫區黑線姬鼠首次分離到可以傳代的朝鮮出血熱病毒，此病毒已分別在A-549(人肺癌)傳代細胞及大白鼠傳代，定名為“朝鮮出血熱病毒”或稱“漢坦病毒”(Hantaanvirus)。並證實蘇聯、日本、瑞典、芬蘭和我國發生的有腎綜合征出血熱為同一種病原所致。我國對本病病原學和血清學也進行了大量研究工作，1981年我國也用同樣方法分離到EHF病毒。還從流行性出血熱(簡稱出血熱)疫區的褐家鼠肺組織及綠猴腎(Vero-E6)細胞中分離到病毒，並從早期患者的血液及單核白細胞、骨髓細胞、淋巴結、肝、肺、腎等組織中直接分離到病毒，在短時間內本病病毒抗原體檢測方法已經較廣泛地應用於特異性診斷及血清流行病學調查；並闡述了病毒生物學性狀，理化特性；對於病毒的形態和形態發生過程、病毒株的抗原性以及生物性狀和分子結構等也有了初步了解。
本病毒屬布尼亞病毒科的一個新屬，稱為漢坦病毒屬。電鏡可見病毒為圓形中等大小的顆粒，平均直徑約120nm(90～160nm)，有雙層包膜，表麵有微突，包膜內為顆粒線狀結構，感染細胞的胞質內常見較多的包涵體。病毒的核酸為單鏈、負性RNA型，分大(L)、中(M)、小(S)三不同片段。病毒蛋白由四個結構蛋白組成，即G1、G2為為包膜糖蛋白，NP為核蛋白，L蛋白可能為多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原，並能誘導中和抗體。病毒對脂溶劑很敏感，易被紫外線及γ射線滅活，一般消毒劑(碘酒、酒精、福爾馬林等)均可將病毒殺滅。自然情況下，本病毒僅對人引起疾病。在宿主動物中表現為隱性持續感染，無症狀及明顯病變。現有兩種動物模型：一為感染模型，供分離和培養病毒及感染試驗用，如長瓜沙鼠，家兔人工感染後可產生一種短程和自限性感染。另為致病模型，供發病機理及研製疫苗用。如將本病毒接種於2--4日乳齡小白鼠腦內，能產生全身彌漫性感染，並發病致死。人肺癌傳代細胞(A549)、綠猴腎傳代細胞(Vero-E6)及大白鼠肺原代細胞，人胚肺二倍體細胞(2BS)株對病毒繁殖敏感，可用於病毒分離、增毒、診斷抗原的製備及研究特效藥物等。此外，敏感的正常的二倍體細胞還可以用於疫苗研製。美國、日本和我國均已研製出抗流行性出血熱病毒的單克隆抗體，其特異性強、敏感性高，在血清學診斷、病毒鑒定、抗原分型以及疫苗研究等方麵都有重要價值。
[流行病學]
(一)宿主動物和傳染源主要是小型齧齒動物、包括姬鼠屬(主要為黑線姬鼠)、大鼠屬(主要為褐家鼠、大白鼠)、鼠(棕背、紅背)、田鼠屬(主要為東方田鼠)、倉鼠屬(主要為黑線倉鼠)和小鼠屬(小家鼠，小白鼠)。我國已查出30種以上動物可自然攜帶本病毒，除齧齒動物外，一些家畜也攜帶EHFV，包括家貓、家兔、狗、豬等，證明有多宿主性。這些動物多屬偶然性攜帶，隻有少數幾個鼠種從流行病學證明為本病的傳染源，其中在我國黑線姬鼠為野鼠型出血熱的主要宿主和傳染源，褐家鼠為城市型(日本、朝鮮)和我國家鼠型出血熱的主要傳染源，大林姬鼠是我國林區出血熱的主要傳染源。至於其它攜帶本病毒的鼠類在流行病學上的作用，有待進一步觀察研究。
(二)傳播途徑主要傳播為動物源性，病毒能通過宿主動物的血及唾液、尿、便排出，鼠向人的直接傳播是人類感染的重要途徑。目前認為其感染方式是多途徑的，可有以下幾種：
1.接觸感染由帶毒動物咬傷或感染性的鼠排泄物直接接觸皮膚傷口使病毒感染人。
2.呼吸道傳播以鼠排泄物塵埃形成的氣溶膠吸入而受染。
3.消化道感染經受染鼠排泄物直接汙染食物吃後受到感染。最近有報告在實驗動物進行經口喂以帶EHFV的食物感染成功的例據。
4.蟎媒傳播我國已查見革蟎人工感染後一定時間內可在體內查到病毒，並可經卵傳代，從恙蟎也可分離到EHFV，因此蟎類在本病毒對宿主動物傳播中可能起一定作用。
5.垂直傳播我校曾報告從孕婦EHF病人流行的死胎肺、肝、腎中查見EHFV抗原，並分離到病毒，及在胎兒上述器官組織查見符合EHF感染引起的病理改變，均表明EHFV可經人胎盤垂直傳播。沈陽軍區醫研所，在自然界捕捉的帶毒懷孕黑線姬鼠和褐家鼠中可發現有類似垂直傳播現象。
(三)人群易感性一般認為人群普遍易感，隱性感染率較低，在野鼠型多為3～4%以下；但家鼠型疫區隱性感染率較高，有報告為15%以上，一般青壯年發病率高，二次感染發病罕見。病後在發熱期即可檢出血清特異性抗體，1--2周可達很高水平，抗體持續時間長。
(四)流行特征
1.病型及地區分布本病主要分布在亞洲的東部、北部和中部地區，包括日本(城市型及實驗動物型均為大鼠型EHFV引起)、朝鮮(城市型、野鼠型、實驗動物型)、蘇聯遠東濱海區(野鼠型)及我國(野鼠型、家鼠型、實驗動物型)，正常人群血清中發現EHF血清型病毒抗體的地區遍及世界各大洲，許多國家和地區沿海港口城市的大鼠(多為褐家鼠)自然攜帶EHFV抗原及/或抗體，表明它們具有世界性分布，特別是在沿海城市大鼠中擴散傳播，因此已成為全球公共衛生問題。
在我國經病原學或血清學證實26個省市自治區，近年來伴隨家鼠型的出現，疫區也迅速蔓延，並向在大、中城市、沿海港口擴散已成為一個嚴重而急待解決的問題。
近年在東歐巴爾幹半島各國發生一種類似亞洲的野鼠型EHF重型HFRS，病死率高達19～30%。重型HFRS先發現於保加利亞，近年在南斯拉夫，阿爾巴尼亞和希臘相繼經血清學證實有重型的發生或流行。在歐洲的比、荷、英、法還發生由大白鼠引起的實驗動物型HFRS，其病原屬家鼠型EHFV。
HFRS流行病學分型與前述病原學分型密切相關。由於幾種宿主攜帶的病毒抗原性不同，而將HFRS分為不同血清型，而不同宿主鼠種由於習慣不同又構成不同的流行型。區分為野鼠型、家鼠型及實驗動物型。歐洲重型HFRS由黃頸姬鼠傳播，也是野鼠型，病原為V型病毒。
2.季節性全年散發，野鼠型發病高峰多在秋季，從10月到次年1月，少數地區春夏間有一發病小高峰。家鼠型主要發生在春季和夏初，從3月到6月。其季節性表現為與鼠類繁殖、活動及與人的活動接觸有關。
[發病機理及病理改變]
(一)發病機理由於免疫學、免疫病理及病原學研究的進展，認為病毒感染是引起發病的始動環節。主要理由：①由於病毒本身的作用可直接損害毛細血管內皮細胞，造成廣泛性的小血管損害，進而導致各髒器的病理損害和功能障礙。②由於病毒在體內複製，病毒抗原刺激機體免疫係統，引起免疫損傷所致。③此外，由於多器官的病理損害和功能障礙，又可相互影響，相互促進，使本病的病理過程更加複雜化，因而目前尚不能用一種學說解釋全部發病機理。
1.病毒感染是引起發病的始動環節
本病的主要病理生理過程，起因於全身小血管和毛細血管的損傷，造成這種血管係統改變的直接因素，迄今尚未完全闡明。早年多認為病毒直接損害小血管內皮細胞，引起血管擴張、變性、脆性和通透性增強，由此導致一係列病理生理改變。當時由於病毒分離尚未成功，缺乏病原學的定位證據。又由於本病免疫功能異常，故又認為在發病機理中可能免疫反應起主導作用。近年來由於病毒分離成功，證明在發熱期患者血中可分離出病毒，病程早期有病毒血症存在。在乳小白鼠感染後病毒可存在於血管內皮細胞中並造成損害。通過對人體和胎作多種組織器官病毒抗原的定位研究和體外實驗。證明本病毒抗原可在人體全身器官的血管內皮細胞廣泛分布；人體肝、肺、腎、骨髓及淋巴結等可能為本病毒感染的重要靶器官；單核巨噬細胞係統可能為重要的感染靶細胞。說明本病患者早期髒器內即有病毒增殖，且對免疫器官，免疫細胞直接損害，導致免疫功能失調，因而病毒的直接作用起著先導作用，是造成組織細胞損傷的始動原因。
2.免疫病理反應
病毒作用重要的始動因素，一方麵可能導致感染細胞功能及結構的損害，另一方麵是激發了機體免疫應答，而後者既有清除感染病毒、保護機體的有利作用，又有引起免疫病理反應(如Ⅲ、Ⅰ型)造成機體組織損傷的不利作用。患者普遍存在免疫功能異常，表現為體液免疫亢進，非特異性細胞免疫抑製和補體水平迅速下降，其動態變化與病情，病程密切相關，特異性抗體在病程早期即已出現。易形成免疫複合物，激活補體係統，並沉積與附著到小血管壁、腎小球、腎小管基底膜以及紅細胞和血小板表麵，引起免疫病理反應，從而引起器官組織的病損和功能改變，主要表現為Ⅲ型變態反應，另外病程早期可能有Ⅰ型變態反應參與，表現為血清中IgE抗體增高，嗜堿性粒細胞和肥大細胞，在病毒抗原誘導下，釋放組織胺，由此引起小血管擴張、通透性增加、血漿外滲、形成早期充血、水腫等症狀。最近又發現細胞毒性T細胞可能參與發病機理，機體免疫機製的失衡在造成或加重免疫病理反應起了一定作用。
發病機理尚有很多問題不清，例如病毒作用與免疫病理損傷之間的關係，病毒感染與免疫調節機製失衡的因果關係，病毒直接作用與免疫病理損傷在不同病程所處的地位等，有待於進一步深入研究。
3.休克、出血、腎衰的發生原理
病程在4～6日，體溫下降前後，常發生原發性休克。以後在腎功能衰竭期間，因水鹽平衡失調，繼發感染和內髒大出血等可引起繼發性休克。原發性休克主要發生原因是由於小血管通透性增加，大量血漿外滲，血液濃縮，血管容量驟減所致，故稱“感染中毒性失血漿性休克”。小動脈擴張、間質性心肌炎、DIC的發生亦可能加重休克。
本病出血原因可能在不同時期有不同因素，發熱期出血是由於血管壁受損和血小板減少所致，後者可能與修補血管的消耗及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。休克期以後的出血加重，主要由於DIC所導致的消耗性凝血障礙，繼發性纖溶亢進和內髒微血栓形成等。發病早期血中遊離肝素增加，急性腎衰時尿毒症影響血小板功能也是出血的重要原因。
本病的腎髒損害與一般急性腎小管壞死相同，主要由於腎小球濾過率下降，腎小管回吸收功能受損，腎小球濾過率下降可能與腎內腎素增加有關。DIC或抗原抗體複合物沉積等導致腎小球中微血栓形成亦為少尿的原因。由於缺血、腎小管變性、壞死、間質水腫，致使腎小管被壓及受阻，也為導致少尿原因之一。
(二)病理改變皮膚、粘膜和各係統和組織器官有廣泛充血、出血和水腫，嚴重者伴壞死灶形成。其中以腎髓質、右心房內膜、腦垂體前葉、腎上腺皮質最明顯，表現為：
1.全身小血管和毛細血管廣泛性損害，表現內髒毛細血管高度擴張、充血、腔內可見血栓形成。血管內皮細胞腫脹、變性，重者血管壁變成網狀或纖維蛋白樣壞死，內皮細胞可與基底膜分離或壞死脫落。
2.多灶性出血全身皮膚粘膜和器官組織廣泛性出血，以腎皮質與髓質交界處，右心房內膜下，胃粘膜和腦垂體前葉最明顯，發熱期即可見到，少尿期最明顯。
3.嚴重的滲出和水腫病程早期有球結膜和眼瞼水腫，各器官、體腔都有不同程度的水腫和積液，以腹膜後、縱隔障、肺及其他組織疏鬆部最嚴重，少尿期可並發肺水腫和腦水腫。
4.灶性壞死和炎性細胞浸潤多數器官組織和實質細胞有凝固性壞死灶，以腎髓質、腦垂體前葉、肝小葉中間帶和腎上腺皮質最常見。在病變處可見到單核細胞和漿細胞浸潤。