與此同時，川、陝、楚白蓮教大規模的起義也在醞釀中爆發，這次起義曆時九年，波及四川、湖北、陝西、河南、甘肅等五省，沉重地打擊了清王朝的統治。
川、楚、陝三省邊境是一片崇山峻嶺，有廣闊的森林，這些地區曆來是被壓迫剝削的廣大無業遊民的聚集之地，他們依親傍友，開墾山地，因他們伐木支椽，搭棚棲身，故統稱“棚民”。同時，這一地區還聚集著眾多農民、無業遊民等，他們也深受地主、雇主、當地差役、地痞等人的殘酷剝削，往往走投無路，隻要有人揭竿而起，必會群起響應。
乾隆朝後期，民間秘密結社白蓮教在各地活動更加活躍，雖支派很多，名目不一。但大多信奉“真空家鄉，無生老母”八字真言，宣傳“彌勒轉世，當輔牛八，入教者可免諸厄”。白蓮教已從地下轉向公開，以宗教活動轉向組織群眾鬥爭。
1774年（乾隆三十九年），河南鹿邑縣人樊明德創立混天教（白蓮教支派），提出“換乾坤、換世界”等具有政治內容的口號。第二年，樊被清政府俘獲，慘遭殺害。其弟子劉鬆、劉之協把混元教改名三陽教，劉鬆任老教主。後劉鬆吸收原湖北收元教教首宋之清加入三陽教。宋之清於奉三陽教兩年後，與三陽教劉鬆分裂，另創西天大乘教，拜河南南陽李三瞎子為師、稱真彌勤轉世，自己改名李卯兒，稱為牛祖（即牛八），聚集了齊林、宋顯功、樊鳴學等精明強幹的弟子，分赴各地、廣為傳經，西天大乘教遂深入到湖北、四川、河南、陝西等地，成為白蓮教一支很大的力量。同時，收元教徒王應琥與其師艾秀也大力發展收元教，並在湖北、四川邊界地區發展很快。
這些白蓮教派別的迅速發展，使清王朝感到嚴重威脅，大肆搜捕白蓮教各派別骨幹和教徒，在白蓮教所在諸省發動大規模搜捕，先後將宋之清、齊林、樊學鳴、劉鬆、劉之協等大批白蓮教分支骨幹、領袖捕擒，除劉之協等少數人逃出外，上述大部分白蓮教骨幹先後被殺害或充軍邊疆。清各地官吏在搜捕白蓮教的同時，大肆搜刮民脂民膏，任意勒索，如不從即誣以邪教治罪，造成大批人民的貧困破產，流離失所。
在這種形勢下，白蓮教以“官逼民反”為號召，首先在湖北荊州地區，以張正謨、聶傑人為首領，於1796年（嘉慶元年）發動起義，各地白蓮教組織聞風而起。三月間，楊起元、熊道成等起兵攻占當陽縣；四月，襄陽地區白蓮教以王聰兒、姚之富等為首，聚眾數萬餘人起義，一時漢水兩岸，義軍聲勢浩大。其中尤以襄陽黃龍壋一支最為強大。首領王聰兒是西天大乘教首領齊林的妻子。齊林被捕時，她藏於郊外青蓮庵中，幸免於難。起義時被群眾推為總教師；另一首領姚之富長期奔走於鄂西北山區，宣傳和組織群眾，在教徒中威信甚高。此外，還有逃出的原三陽教首領劉之協（劉鬆弟子）也在其中。他們在襄陽聚眾數萬人，圍攻樊城。
湖北各地白蓮教紛紛起義，清政府忙派湖廣總督畢沅、湖北巡撫惠齡、西安將軍恒瑞等，相繼出動，赴各地鎮壓。最初，畢沅和惠齡均無功效。於是清廷又加派直隸提督慶成、山西總兵德齡助援。
六月，白蓮教控製了歸州、巴東、安陸、京山、隨州、威豐等地，同孝感白蓮教相呼應。義軍鋒芒距軍事重鎮漢陽僅百餘裏，但因時值梅雨季節，義軍受阻。清政府忙又調兩萬鎮壓苗民起義的清兵，增援湖北。
同時，清政府還發動當地地主富紳組織團練鄉勇，參加鎮壓白蓮教的行動。這些地主武裝協同清軍作戰，搜捕教民、防守村鎮關卡，很大程度上阻止了義軍進一步發展，給白蓮教起義軍造成很大威脅，嚴重地牽製著起義軍。而在白蓮教內部，也在起義之後迅速暴露出農民小生產分散保守等弱點，雖表麵上如雨後春筍，但派支繁多，互不統屬，獨立行動，各自為戰。這恰恰給清軍各個擊破造成了良好條件。同年三月，義軍首領、枝江地區聶傑人被誘降殺害。八月，陝甘總督宜綿、提督慶成破竹山、保康，義軍首領曾士興被殺。同時，義軍首領楊士敖、楊起元、熊道成、陳德本等先後被殺；九月，湖北巡撫惠齡攻陷枝江，首領張正謨被殺。到十一月止，湖北大部分白蓮教起義被鎮壓下去。剩餘的義軍也逐漸呈勢單力孤之態，惟有襄陽的起義軍，在一開始就於漢水以東的廣大地區活動，並未據守一城一地。十月問，勝利突破清軍合圍，並於陳家河一帶設下埋伏，大敗清追擊之軍後，北走鄂豫陝邊境。義軍在戰鬥中摸索出與清軍不作正麵衝突，采取流動作戰的戰術。事實證明，這種“敵來我走，敵疲則打”的流動戰術是以弱勝強的正確戰術。所以襄陽起義軍能夠在各地義軍相繼失敗時獨存，而且在政治上和組織上有所進步。他們提出很多適合於農民的政治口號，並申明十條紀律，使這股義軍逐漸走向成熟。清政府多次集中優勢兵力卻不能捕捉和撲滅起義軍主力。